我国无菌兽药GMP应向欧盟学习什么？

4、污染控制策略

防止污染和交叉污染是GMP管理的核心之一。2022版欧盟无菌药品管理要求提出了污染控制策略（CCS）的理念，它是基于对产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量，建立的一套针对微生物、内毒素/热原和微粒的计划控制措施。CCS是一个系统性、整体性的控制策略和机制，通过风险评估，涵盖厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测等与生产过程密切相关的所有要素来实现全面的污染控制。

我国兽药GMP条款中也提出了一些污染控制要求，如正文第九章第二节“防止生产过程中的污染和交叉污染”、第一百九十一条“应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性”、无菌兽药要求第四十六条“生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染”等，可见污染控制策略并非是一个全新的要求，而是要求制药企业专门针对污染控制，整合已有的控制措施，建立一个全面系统的控制策略。

5、洁净室确认（包括分级）与环境监测

2022版欧盟无菌药品管理要求中对洁净室分级标准与日常环境监测进行了区分，第四章对洁净室的分级标准、监控和管理提出了详细的要求，明确洁净室分级的主要依据是空气总粒子浓度（包括0.5μm和5μm颗粒），须分别在“静态”和“动态”条件下进行。环境监测的内容则体现在第九章（适用于持续的常规监测），要求建立全面的环境监测计划，洁净室和人员的日常监测在“动态”条件下进行，且贯穿所有关键阶段（包括设备组装），并强调了数据的实时分析和趋势管理。我国兽药GMP取消了原30万级的洁净级别，改为A、B、C、D4个级别，并首次规定了“动态”条件下的净化等级要求。国际GMP体系均引用ISO14644- 1《洁净室及相关受控环境第1部分：按粒子浓度划分空气洁净度等级》定义的洁净级别，兽药GMP参考2015版ISO14644-1更新了空气悬浮粒子标准，与此次2022版欧盟洁净区分级标准基本一致。在微生物监测方面，欧盟A级区微生物监测标准为“无生长”，明确不允许有活性微生物，我国的微生物标准为小于1，标准上略有差异。

6、公用设施

2022版欧盟无菌药品管理要求中分设公用设施章节，对水系统，灭菌用纯蒸汽，气体和真空系统，加热、冷却和液压系统等提出了具体要求，规定注射用水（WFI）系统应包含连续监测系统，强调总有机碳（TOC）和电导率连续监测的重要性；明确灭菌用纯蒸汽的质量要求和检测指标。我国兽药GMP设备章节中将制药用水内容单设为一节，规定不同使用范围的制药用水应符合《中华人民共和国兽药典》的质量标准及相关要求，同时对水系统的材质选择、安装运行、贮存分配以及水质监测等均提出了明确规定，对蒸汽发生器、真空系统等设施要求未有详细的说明。

7、人员要求

2022版欧盟无菌药品进一步强化了人员培训及资质确认的要求，提出人员培训还应特别关注洁净室实践、污染控制、无菌技术以及无菌产品的保护（针对进入B级洁净区和/或对A级进行干预的操作员工），培训水平应基于人员工作的岗位和区域的关键性；强调无菌更衣程序的验证和监控，确保操作人员进入洁净区时的无菌状态，并对被取消进入洁净区工作资格人员的再培训和资格再确认进行了明确规定，对人员的准入资质实行动态管理。我国无菌兽药管理要求中对生产人员的卫生、培训及资质确认、洁净区人员行为规范和管理、更衣管理以及人员监测等也有相应规定。

8、除菌过滤器的完整性测试

除菌过滤系统是无菌过滤工艺的重要环节，除菌过滤器的完整性失效可能会导致微生物穿透，影响产品的无菌性。2022版欧盟无菌药品管理要求提出，除用于进行液体除菌的除菌级滤器应当在使用后进行无破坏的完整性测试外，除菌级过滤器还必须在使用前灭菌后进行完整性测试（PUPSIT），用以检查由于灭菌过程造成的损坏和完整性损失，保证过滤器在使用前保持完整的过滤性能，但PUPSIT的执行也会增加系统设计和人员操作的复杂性。目前我国无菌兽药生产仅要求“无菌兽药的除菌过滤器使用后，应采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录”。

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