我国无菌兽药GMP应向欧盟学习什么？

【核心提示】2022年，欧盟发布了新修订的GMP无菌药品附录，在监管理念和技术要求上发生了较大的变化，对国内外无菌药品生产质量管理产生了很大影响。本文从发布的规范性文件的整体结构、适用范围、风险管理、污染控制、环境监测以及人员要求等方面，对比分析了欧盟无菌药品与我国无菌兽药GMP管理要求的主要差异，以期为进一步完善我国兽药GMP法规制度，提升无菌兽药管理水平提供有益借鉴。

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、眼用制剂、无菌混悬剂及无菌原料药等，由于直接进入人体血液循环（如注射剂）、生产过程复杂、质量控制难度大以及污染风险高等特点，属于高风险类药品。2022年8月，欧盟正式发布新修订《人用和兽用药品生产质量管理规范指南》（药品GMP）附录1《无菌药品生产》（简称2022版欧盟无菌药品管理要求），是欧盟药品GMP的重要组成部分，其要求适用于人用药品和兽药的无菌生产。2022版欧盟无菌药品附录在整体结构和内容方面均有较大的调整，这也是该附录自2008年以来的首次全面更新，由欧洲药品管理局（EMA）、国际药品检查合作组织（PIC/S）、世界卫生组织（WHO）共同修订，该附录的发布代表着国际统一认可的无菌药品生产要求。为了了解国际无菌药品生产质量管理的最新发展趋势和监管要求，本文对比分析了2022版欧盟无菌药品与我国无菌兽药GMP管理要求的主要差异点，以期为进一步完善我国无菌兽药生产相关法规，提升无菌兽药质量管理水平提供参考。

一、对比分析

1、框架结构

我国现行兽药GMP管理规定是2020年发布实施的《兽药生产质量管理规范》，包括正文[2]和5个附录，其中附录1《无菌兽药生产质量管理的特殊要求》（以下简称无菌兽药管理要求）共有15章81条，包括范围、原则、洁净度级别与监测、隔离操作技术、吹灌封技术、人员、厂房、设备、消毒、生产管理、灭菌工艺、灭菌方法、无菌兽药的最终处理、质量控制和术语等章节，与2008版欧盟无菌药品管理要求的结构和内容基本一致。

修订后的2022版欧盟无菌药品管理要求共11章295条，整体结构上有较大的改动，新增了制药质量体系（PQS）、公用设施章节，更系统地整合了质量风险管理（QRM）、制药质量体系（PQS）和污染控制策略（CCS）理念，明确区分了洁净室分级确认与日常环境监测要求，并将无菌制备和加工、灭菌方法、成型-灌装-封口（FFS）和吹灌封（BFS）技术等内容归入生产与具体技术章节。

2、适用范围

2022版欧盟无菌药品管理要求规定，“无菌产品的生产涵盖多种无菌产品类型（原料药、辅料、内包装材料和成品制剂），包装规格（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（如生物技术、传统小分子生产系统和密闭系统）”，其修订后的适用范围从“无菌药品”拓展到了“无菌产品”，将辅料、内包装材料纳入了该附录管理，适用范围更加广泛。我国无菌兽药管理要求第二条规定“本要求适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程”，明确其适用对象为兽用无菌制剂和无菌原料药。

3、制药质量体系

欧盟GMP要求制药企业应当建立全面的制药质量体系（PQS），以确保所有活动得到有效控制。2022版欧盟无菌药品管理要求更强调了适用于无菌产品的制药质量体系的具体要求：将有效的风险管理系统纳入产品生命周期的各个方面；污染控制策略（CCS）的制定和维护中使用风险管理，以识别、评估、减少/消除及控制污染风险；生产商具备充分的知识和专业技能；高级管理层应对整个产品生命周期的受控状态进行有效监督；产品放行前须对所有不合格情况进行充分调查等，这些要求体现出欧盟在药品质量管理体系方面的严格性和全面性。我国兽药GMP虽未直接引用“质量管理体系”一词，但其核心要求已通过相应条款体现了质量管理体系的原则和要素，要求企业建立质量保证系统，涵盖从物料采购到产品放行的全过程控制，其内涵与ISO质量管理体系中的“质量保证”核心要素一致；规定高层管理者对质量目标的制定和实施所负的责任，与质量管理体系中“领导作用”原则相对应；要求企业对偏差、投诉等情况采取纠正和预防措施，并持续跟踪有效性，体现了质量管理体系中“持续改进”和“基于风险的决策”的核心原则。此外，兽药GMP对厂房设施、设备确认、物料管理、文件控制等各环节的要求，形成了闭环的质量管理网络。

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