猪蓝耳病免疫抑制机制与疫苗再认识

猪繁殖与呼吸综合征（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS），又称猪蓝耳病，是由猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）引起的一种重要猪传染病。PRRSV是一种单股正链RNA病毒，具有高变异频率和强传播能力，能够在猪体内持续感染并导致免疫系统紊乱。尽管几十年来采取了多种防控措施，并研发了十余种商品化疫苗，该病仍未得到有效控制，依然是长期影响全球养猪业健康发展的重要疫病之一。

猪蓝耳病自20世纪80年代首次出现以来，全球养猪业历经近40年仍未找到有效的控制方法。该疾病的长期流行与病毒本身的特性密切相关：其传染性强、变异率高且能够持续感染宿主，赋予了它顽强的生存能力。此外，现有疫苗的安全性和免疫效力存在局限性，加之使用不当，进一步加剧了防控难度。

1 PRRSV感染导致猪的免疫紊乱

PRRSV的体内感染过程通常可以分为三个不同的阶段：急性感染期、持续感染期和病毒清除期。在急性感染期，肺部是主要的感染部位，PRRSV主要在肺部和上呼吸道的巨噬细胞中进行复制。感染后12h左右，宿主会出现短暂的病毒血症，这一状态可能会持续数周。进入持续感染期后，血液和肺部不再检测到病毒，猪只表现为无明显临床症状。此阶段，病毒主要在免疫器官如扁桃体和淋巴结等处进行复制。这些局部淋巴结中持续复制的病毒可通过口腔、鼻腔分泌物及精液有效传播给未感染的猪只。在第三阶段即病毒清除期，病毒复制逐渐减少，最终在宿主体内完全消失。淋巴器官是病毒清除前最后的残存部位，研究显示PRRSV的彻底清除可能需要至少150 d。

1.1 PRRSV感染干扰猪特异性免疫

PRRSV通常在感染后第5～7天激活机体产生抗体。在感染初期，机体首先产生针对PRRSVN蛋白的抗体，但这些抗体并不参与免疫保护。此外，在病毒感染早期阶段，还可以检测到针对非结构蛋白（如nsp2）的抗体。血清中和抗体（NAbs）一般在感染28d后才出现。研究表明，多种因素可能导致NAbs的延迟出现，包括GP5蛋白N端糖基化的屏蔽效应、中和表位上游存在免疫诱饵表位、抗体依赖性增强效应、PRRSV抑制先天免疫反应的能力以及PRRSV对B细胞正常发育的影响。血清转移试验表明，高滴度的NAbs可以为仔猪提供被动保护。尽管NAbs具有保护作用，但在接种疫苗后的仔猪即使未检测到NAbs，仍能对强毒力毒株提供保护，这表明疫苗诱导的细胞免疫在免疫保护中发挥重要作用。受感染的猪通常在第4周开始出现T细胞介导的免疫反应，并可持续长达3个月。T细胞特异性γ-干扰素（γ-IFN）的产生被视为衡量细胞免疫水平的重要指标，其反应延迟与中和抗体相似。

树突状细胞（DCs）作为高效的抗原递呈细胞（APCs），在诱导T细胞反应和维持免疫应答方面发挥着至关重要的作用。PRRSV感染显著干扰了DCs的抗原递呈功能，具体表现为：感染导致单核细胞源性树突状细胞（Mo-DCs）和骨髓源性树突状细胞（BM-DCs）中MHCI类和II类分子表达下调，并通过诱导细胞凋亡机制加速DCs的死亡。这些变化共同导致了特异性免疫反应的延迟。

此外，在PRRSV感染后，CD4+和CD8+T细胞的响应水平较低，表明细胞介导的免疫反应不仅暂时性减弱，而且出现延迟。PRRSV感染还能够引起不同程度的胸腺萎缩及胸腺细胞凋亡。值得注意的是，PRRSV感染可在体内和体外激活调节性T细胞（Tregs），某些毒株甚至能诱导Tregs并上调转化生长因子β（TGF-β）的表达，这有助于病毒在宿主体内的持续感染，并增加继发感染的风险。此外，PRRSV感染还会引发相关淋巴组织病变，在淋巴器官中可观察到明显的细胞凋亡现象。

首页前一页1/4后一页尾页