由结果可以看出,应用处方3、4较好,但透皮性差,在处方3和4基础上继续调节处方有机溶剂用量。 由结果可以看出,应用处方3最好,另外,调节处方1、2、3、4、6的pH值,分别将每个处方pH值调节为7.0,8.0,7.5,8.5,9.0,结果发现pH对主药三氯苯达唑和盐酸左旋咪唑的溶解度(S)和透过量(%)影响不大。因此选处方3为最佳组方。 四、复方三氯苯达唑透皮溶液工艺考核 根据有机溶剂乙酸乙酯、二甲基亚砜、氮酮、异丙醇、乙醇间的相似相溶机理对原辅料加在不同溶剂中的先后顺序、不同温度进行溶解性、稳定性和定量的分析,克服了溶剂间溶解屏障和乳化析出的工艺缺陷,确定了以下最佳工艺规程。 按组方称量三氯苯达唑加入乙酸乙酯中,搅拌至全部溶剂,作为溶液(1)备用; 按组方称量盐酸左旋咪唑加入乙醇中,搅拌至全部溶剂,作为溶液(2)备用; 将溶液(1)加入溶液(2)中,搅拌均匀,作为溶液(3)备用; 依次量取异丙醇、丙二醇、氮酮和二甲基亚砜,并逐一加入到溶液(3)中,不断搅拌至均匀; 取样检测半成品性状、pH值、澄清度和含量(三氯苯达唑、盐酸左旋咪唑); 1.2um微孔滤膜精滤后灌装,每瓶100ml; 加塞、压盖,即得复方三氯苯达唑透皮溶液。 五、体内释放试验 试验动物采用山羊(2-3月龄)200只,根据完全随机法分为2组,一组用药品,作为试验组,一组为阴性对照组。饲料方式为自然放牧,一组给药剂量方案为复方三氯苯达唑透皮溶液每1kg体重0.1ml(规格为2%三氯苯达唑+1%盐酸左旋咪唑,即0.1ml/kg)体重(1次量)给药;阴性对照组采用空白溶剂法(不加主要成分的空白液体)给药方法和剂量同药品组。检查指标为羊肝片吸虫和线虫;虫卵养活率(%);连续检查用药后50天以内的驱虫效果。复方三氯苯达唑透皮溶液组3d、5d、10d、20d、30d、40d、50d的虫卵减少率分别为89.6%、93.7%、95.1%、86.3%、80.1%、76.9%和56.8%,阴性对照组分别为0.6%、1.2%、1.5%、0.8%、0.6%、0.5%和1.1%,统计学检验结果表明试验药物组比阴性空白对照组在用药后第3、5、10、20、30、40和50天平均虫卵减少率差异显著(P>0.05),用药后第50天试验组仍有驱虫效果。 六、国内外发展动态及未来的趋势走向 国内《兽药质量标准》二〇〇三年版已有阿维菌素透皮溶液的质量标准,但近年来该剂型和复方制剂国内外尚未有新兽药的研究和技术推广,目前国内用于抗寄生虫病的专用药物品种少、剂型差、应用范围窄、用途单一、效果不理想,因此开发马、牛、绵羊、山羊、猪、犬用复方抗寄生虫病药物已势在必行,复方三氯苯达唑透皮溶液新兽药的研发成功,不仅取代了部分常规药物,解决了常规药物反复出现的毒副作用和不良反应,延长活性成分有效作用时间,改变给药比表面积,突出了复方制剂在抗寄生虫病方面的优势,减少种属个体间的差异,具有使用简单、方便、快捷的特点,较其它剂型更适于牧区抗寄生虫病的预防和治疗。该复方制剂克服了国内现有制剂技术的不足,充分体现了经皮吸收在抗寄生虫病的新剂型的优势,促进国内畜牧业健康养殖新概念,同时也提升了兽药行业自主创新能力,弥补了“十一五”以来新剂型新产品的不足,充实了国家“十二五”规划的要求。
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