曾振灵：兽用抗菌药物的PK-PD及其研究进展

两药同时处于各自的MIC之上，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。

联合用药能够达到关闭MSW，降低耐药率的目的。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量，不良反应增多。

三、兽用抗菌药物PK-PD研究进展

一）恩诺沙星对雏鸡肺炎克雷伯菌感染的疗效及适宜剂量方案如何？其与临床推荐剂量是否匹配？

给药剂量＞10mg／kg时，可观察到杀菌活性；剂量≤40mg／kg时，无法实现细菌的完全清除。

基于血浆游离药物数据拟合得出AUC72h／MIC的剂量为14.16mg／kg；该剂量较我国临床推荐的7.5mg／kg偏高，在治疗MIC≥0.125μg／mL的肺炎克言伯菌感染时需慎重考虑。

二）利福昔明乳管内注入对大肠杆菌引起的奶牛乳房炎效果显著，Wang等通过建立PK／PD模型，评估目前给药方案的治疗效果。

AUC24h／MIC超过57.80h时可实现最佳抗菌效果；临床推荐的利福昔明100mg／乳区、每12小时一次的给药方案对大肠杆菌引起的牛乳腺炎治愈率达91.08％。

三）Zhang等采用体外动态感染胸膜放线杆菌模型，模拟达氟沙星在猪血浆中的浓度变化，分析其PK-PD参数与抗菌活性的关系。

AUC24h/MIC99与抗菌活性拟合最佳，抑菌、杀菌和根除效应对应数值分别为2.68、33.67和71.58h，可为达氟沙星治疗胸膜肺炎放线杆菌感染提供指导。

四）Lu等通过体外动态模型评估达氟沙星对多杀性巴氏杆菌的PK-PD靶值及耐药机制，并基于MSW假说优化给药方案。

抑菌、杀菌和根除效应对应的AUC24h／MIC分别为34、52、64h。

耐药突变株富集与AUC／MPC相关，外排泵及调控基因过表达是耐药原因，最低突变预防靶值（AUC24h／MPC）比值为19h。

该菌对达氟沙星耐药呈浓度依赖性，符合MSW假说。而当前2.5mg／kg的临床给药方案可能因诱导耐药存在治疗失败风险。

五）Yang等通过建立PK-PD模型优化恩诺沙星对副猪嗜血杆菌的给药方案。

对健康猪和感染猪肌内注射2.5mg／kg恩诺沙星，两者的AUC和CL差异显著，提示病菌可能改变恩诺沙星的药代动力学特征。恩诺沙星对该菌的MIC、MBC均为0.125μg／mL，MPC为0.6μg／mL，其抗菌作用呈浓度依赖性。

六）抗生素联用PK-PD模型的研究进展

1．联合用药动态相互作用量化

2023年研究发现氨苄西林与头孢曲松联用时，通过PK-PD建模，测定相关的药代动力学参数，二者联用时CRO＞1mg／L是有增效作用，并允许AMP剂量下调，优化临床给药方案。

2．给药方式与PK-PD模型创新

2023年有研究人员探讨美罗培南延长输注与间断推注单药及联合多黏菌素对铜绿假单胞菌生物被膜的疗效。发现美罗培南延长输注联合黏菌素，可优化PK-PD参数，抗菌效果较好。

3．特殊种群模型精细化

2021年，有研究人员探讨健康犬与危重犬静脉注射阿莫西林／克拉维酸的群体药代动力学，优化给药方案：危重犬优先延长输注时间（至3小时）而非增加剂量，以提升fT＞MIC。

ENR单药：＞2×MIC时24h内完全杀菌。CEQ单药：≥1×MIC时抑菌，但易反弹。

ENR＋CEQ联用产生协同或相加作用；优势为0.5×MIC ENR＋低浓度CEQ即可增强杀菌效果。

CEQ的％T＞MIC需求从48.66降至18.04，抗菌活性显著提升。

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